如今，免疫治療和靶向治療已經(jīng)成為多種晚期實(shí)體瘤的首選治療方法。然而，隨著疾病的進(jìn)展，需要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果^[1]。近年來(lái)，液體活檢的廣泛應(yīng)用揭示了治療過(guò)程中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的動(dòng)態(tài)變化與治療反應(yīng)密切相關(guān)，并且相比影像學(xué)，ctDNA能夠更早地識(shí)別治療反應(yīng)者^[2,3]。

國(guó)內(nèi)的專家學(xué)者在ctDNA高通量測(cè)序臨床實(shí)踐專家共識(shí)^[4]中提出：

·ctDNA NGS 檢測(cè)已被國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)或指南建議作為多種晚期惡性腫瘤組織基因檢測(cè)的替代方式。
·晚期實(shí)體腫瘤分子靶向或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療開(kāi)始后，基于NGS檢測(cè)的ctDNA水平定量和動(dòng)態(tài)變化分析，有望成為新興的療效評(píng)估途徑。
·在臨床環(huán)境中，ctDNA NGS檢測(cè)可用于識(shí)別分子靶向治療的耐藥機(jī)制，尤其對(duì)于疑難復(fù)雜的腫瘤患者，該結(jié)果有助于后續(xù)的治療選擇決策。

---

---

YunYing  允英出品

☆☆ 639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) ☆☆
    允英針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤正式推出639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)檢測(cè)項(xiàng)目，可用于靶向免疫用藥指導(dǎo)，耐藥監(jiān)測(cè)和治療療效評(píng)估等腫瘤生命全周期的監(jiān)控。
    通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，我們可以準(zhǔn)確追蹤疾病的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療效果，并根據(jù)您的具體情況量身定制個(gè)性化的方案，密切關(guān)注治療的每一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，在全程治療中保駕護(hù)航。

圖片來(lái)源：10.1002/bjs.10782

---

639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)  → 臨床意義----評(píng)估靶向/免疫治療療效

? 免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效評(píng)估：
Cancer雜志上^[5]公布了III-IV期的555份黑色素瘤患者連續(xù)搜集的血漿樣本，平均每個(gè)患者9個(gè)血液樣本進(jìn)行個(gè)體化ctDNA檢測(cè)，結(jié)果提示：
·接受免疫治療（或其他抗腫瘤治療）的患者ctDNA持續(xù)陰性或由陽(yáng)轉(zhuǎn)陰，提示治療有效并且往往早于臨床影像學(xué)檢查。
·接受免疫治療的患者：ctDNA持續(xù)升高，可能提示原發(fā)性耐藥；先降低再升高，可能提示繼發(fā)性耐藥。
·聯(lián)合TMB和ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，能更有效地預(yù)測(cè)免疫治療的療效。

另外在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌一線治療的CameL-sq研究^[6]中顯示：
·ctDNA清除組和ctDNA陰性組患者的PFS和OS顯著延長(zhǎng)。并且ctDNA能精準(zhǔn)篩選預(yù)后不良人群，且比影像學(xué)更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療OS。

ctDNA監(jiān)測(cè)還可以精準(zhǔn)識(shí)別出免疫治療真假進(jìn)展患者，一項(xiàng)研究中對(duì)29個(gè)PD黑色素瘤患者（20個(gè)真PD+9個(gè)假進(jìn)展）進(jìn)行ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（從基線到治療12周）^[7]。結(jié)果顯示：
·假性進(jìn)展的患者大部分表現(xiàn)為在治療過(guò)程中ctDNA減少或消失。
? 靶向治療療效評(píng)估：
有一項(xiàng)奧希替尼治療72例EGFR T790M陽(yáng)性IIIB-IV期NSCLC患者，結(jié)果顯示靶向治療第6周ctDNA清除的患者具有更長(zhǎng)的PFS及OS^[8]。

圖片來(lái)源：10.21037/tlcr-20-371

另外有研究顯示一項(xiàng)阿法替尼±西妥昔單抗治療106例EGFR突變型IV期NSCLC患者^[9]，顯示靶向治療第8周經(jīng)ctDNA清除的患者具有更長(zhǎng)的PFS及OS。

圖片來(lái)源：10.1158/1078-0432.CCR-22-0741

---

639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)  → 臨床意義----指導(dǎo)實(shí)體瘤精準(zhǔn)用藥

與組織學(xué)檢測(cè)相比，ctDNA檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)，可反復(fù)取材，收集、同時(shí)能克服腫瘤空間異質(zhì)性，可相對(duì)全面地實(shí)時(shí)反映患者的腫瘤分子特征等。

2021年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)共識(shí)(IASLC)指出^[10]，ctDNA可作為初診NSCLC患者基因分型的有效工具，也可作為診斷生物標(biāo)志物評(píng)估和監(jiān)測(cè)靶向治療療效的首選策略（其中血漿優(yōu)先）。同時(shí)有研究顯示^[11]，在轉(zhuǎn)移性NSCLC中，ctDNA檢測(cè)較僅采用組織活檢的患者可增加48%的檢出率。

獲得性耐藥是影響腫瘤精準(zhǔn)治療療效的重要因素，也是抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用全程管理面臨的最大挑戰(zhàn)。例如在肺癌中：

·接受一代/二代EGFR-TKI藥物治療的晚期NSCLC患者發(fā)生耐藥后，若檢出T790M突變則可以換用奧希替尼進(jìn)行治療。對(duì)伴有EGFR突變的肺腺癌患者進(jìn)行ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可對(duì)腫瘤的克隆演化進(jìn)行早期評(píng)估，并可能在耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前開(kāi)始針對(duì)性的干預(yù)。
·探尋潛在的治療方案：文獻(xiàn)報(bào)道一例攜帶ROS1重排的NSCLC患者，克唑替尼序貫洛拉替尼治療耐藥后，基于ctDNA檢測(cè)出現(xiàn)耐藥BRAF V600E，患者轉(zhuǎn)用洛拉替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合靶向治療，病情穩(wěn)定。直到出現(xiàn)獲得性NRAS Q61R和NTRK擴(kuò)增提示可能會(huì)對(duì)組合靶向治療產(chǎn)生耐藥性，總生存期為超三年（44個(gè)月）^[12]。

圖片來(lái)源：10.2147/CMAR.S387211

---

639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)  → 臨床意義----早期提示進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

MSKCC臨床試驗(yàn)中的NSCLC患者（n=363），約20% PFS≥12個(gè)月，其中31位患者進(jìn)行血漿監(jiān)測(cè)。研究表明[13]，ctDNA陽(yáng)性的免疫治療獲益患者具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，4例患者ctDNA陽(yáng)性并全部進(jìn)展，27例ctDNA陰性患者中25例未進(jìn)展，ctDNA陰性患者的中位EFS顯著長(zhǎng)于陽(yáng)性者。

同樣地，在靶向治療中，研究提示ctDNA變化早于影響學(xué)，ctDNA升高的靶向治療患者具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)^[14]。

因此，晚期NSCLC的治療過(guò)程中，加入ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可早期提示腫瘤的治療效果及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，輔助臨床醫(yī)生提前干預(yù)。

注：639動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)終身版，自第一次檢測(cè)后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展、耐藥現(xiàn)象且間隔周期半年以上，提供影像學(xué)資料，病程資料以及治療方案，提交資料至公司后，進(jìn)行后續(xù)檢測(cè)。

參考文獻(xiàn)：

1、Yang Ching-Yao,Yang James Chih-Hsin,Yang Pan-Chyr,Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Annu Rev Med, 2020, 71: 117-136.

2、Jia Qingzhu,Chiu Luting,Wu Shuangxiu et al. Tracking Neoantigens by Personalized Circulating Tumor DNA Sequencing during Checkpoint Blockade Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Adv Sci (Weinh), 2020, 7: 1903410.

3、Zhang Qu,Luo Jia,Wu Song et al. Prognostic and Predictive Impact of Circulating Tumor DNA in Patients with Advanced Cancers Treated with Immune Checkpoint Blockade.[J] .Cancer Discov, 2020, 10: 1842-1853.

4、ctDNA高通量測(cè)序臨床實(shí)踐專家共識(shí)（2022年版）

5、Eroglu Z, Krinshpun S, Kalashnikova E, et al. Circulating tumor DNA-based molecular residual disease detection for treatment monitoring in advanced melanoma patients [published online ahead of print, 2023 Mar 4]. Cancer. 2023;10.1002/cncr.34716.

6、Ren S , Chen J , Xu X ,et al.Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (CameL-sq): a phase 3 trial[J]. 2021.

7、Lee Jenny H,Long Georgina V,Menzies Alexander M et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 Antibodies.[J] .JAMA Oncol, 2018, 4: 717-721.

8、Ma Shenglin,Shi Meiqi,Chen Xueqin et al. The prognostic value of longitudinal circulating tumor DNA profiling during osimertinib treatment.[J] .Transl Lung Cancer Res, 2021, 10: 326-339.

9、Mack Philip C,Miao Jieling,Redman Mary W et al. Circulating Tumor DNA Kinetics Predict Progression-Free and Overall Survival in EGFR TKI-Treated Patients with EGFR-Mutant NSCLC (SWOG S1403).[J] .Clin Cancer Res, 2022, 28: 3752-3760.

10、Rolfo Christian,Mack Philip,Scagliotti Giorgio V et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 1647-1662.

11、Leighl Natasha B,Page Ray D,Raymond Victoria M et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer.[J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 4691-4700.

12、Li Dan,Liu Jiayin,Zhang Xue et al. ROS1 Combined Lorlatinib, Dabrafenib, and Trametinib Treatment for -Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with a Lorlatinib-Induced  V600E Mutation: A Case Report.[J] .Cancer Manag Res, 2022, 14: 3175-3179.

13、Hellmann Matthew D,Nabet Barzin Y,Rizvi Hira et al. Circulating Tumor DNA Analysis to Assess Risk of Progression after Long-term Response to PD-(L)1 Blockade in NSCLC.[J] .Clin Cancer Res, 2020, 26: 2849-2858.

14、2021.ESMO.1740P

    允英醫(yī)療以長(zhǎng)三角區(qū)域?yàn)橹行?，輻射全中?guó)，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測(cè)、基因甲基化檢測(cè)、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測(cè)、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實(shí)驗(yàn)室。

    允英醫(yī)療成立至今，順利通過(guò)由國(guó)家衛(wèi)健委臨檢中心、國(guó)家病理質(zhì)控中心、美國(guó)病理學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評(píng)。檢驗(yàn)?zāi)芰Λ@得了美國(guó)病理學(xué)會(huì)PT認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測(cè)試劑盒通過(guò)歐盟CE認(rèn)證，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊(cè)批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國(guó)際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計(jì)為近三十萬(wàn)例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測(cè)服務(wù)，為國(guó)內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開(kāi)拓者。同時(shí)允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅(jiān)守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。