大腸腺瘤性息肉病（APC）基因的功能缺失突變?cè)谵D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中很常見。然而，人們對(duì)mCRC中APC特異性突變的特征知之甚少。
近日，允英醫(yī)療攜手上海長(zhǎng)征醫(yī)院肛腸外科，借助于允英自主研發(fā)的DNAplus?高效DNA提取技術(shù)、AllNGS?精準(zhǔn)液相雜交捕獲技術(shù)產(chǎn)品Panel-639，繪制了中國(guó)人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的分子特征圖譜，并首次提出APC基因特異性突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后分層的重要標(biāo)志及其潛在的分子機(jī)制。相關(guān)研究成果“Specific mutations in APC, with prognostic implications in metastatic colorectal cancer”發(fā)布于SCI雜志Cancer Research and Treatment(IF=5.036，DOI: 10.4143/crt.2023.415)，長(zhǎng)征醫(yī)院結(jié)直腸外科王治國(guó)主任、允英醫(yī)療CEO張道允博士及允英醫(yī)療研發(fā)總監(jiān)鞏子英博士擔(dān)任共同通訊作者1。
本研究隊(duì)列由275名晚期結(jié)直腸癌患者組成。入組患者均提供了經(jīng)福爾馬林固定的石蠟包埋組織和配對(duì)血液樣本，使用允英的AllNGS? Panel-639進(jìn)行了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及用藥相關(guān)的639個(gè)基因的外顯子及部分內(nèi)含子靶向測(cè)序。經(jīng)過濾胚系突變后，共報(bào)告了321個(gè)基因上的3012個(gè)體細(xì)胞突變。最常見的突變類型是錯(cuò)義突變、移碼突變和無義突變，最常見的突變基因是TP53 (76%), APC (69%), KRAS (46%), PIK3CA (19%), FBXW7 (16%), SMAD4 (15%), LRP1B (14%), KMT2D (9%), BRAF (9%) 和 KMT2C (7%)（如圖1）。
圖1. 275名mCRC患者的腫瘤基因突變圖譜
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APC基因 C端和N端突變兩組間的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）值也存在顯著差異，APC基因C端突變組患者的TMB顯著高于APC N端突變組（P<0.01）。這表明APC特異性突變可能影響免疫治療的療效。
圖2. 中外mCRC患者APC基因特異性突變組之間的TMB比較
為了了解APC特異性突變?cè)谥袊?guó)人群中的臨床意義，我們進(jìn)行了預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者伴隨APC N端突變相關(guān)的預(yù)后顯著優(yōu)于C端突變。說明APC特異性突變是結(jié)直腸癌患者潛在的預(yù)后分層因子。
圖3. mCRC患者攜帶APC特異性突變的預(yù)后比較
為了解釋這種差異背后的可能分子機(jī)制，我們進(jìn)行了腫瘤信號(hào)通路相關(guān)基因突變分析，發(fā)現(xiàn)RAS/RTK、Wnt和TGFβ信號(hào)通路基因在APC C端突變組中的突變顯著高于N端突變組。根據(jù)已有的研究表明，這三個(gè)通路的改變會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這似乎也解釋了APC C端突變相較于N端突變預(yù)后差的原因以及TMB差異。
圖4. APC特異性突變組之間腫瘤信號(hào)通路突變的比較
綜上，APC特異性突變作為一個(gè)新的潛在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后分層因子，其中攜帶APC基因C端突變的mCRC患者預(yù)后相對(duì)更差，原因可能是這類患者攜帶了更多的RAS/RTK、Wnt和TGFβ這些腫瘤發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路突變。我們的結(jié)果為進(jìn)一步研究mCRC的預(yù)后分層和精準(zhǔn)治療提供了參考。
參考文獻(xiàn)：
1. Peng, H., Ying, J., Zang, J., Lu, H., Zhao, X., Yang, P., Wang, X., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, Z. (2023). Specific Mutations in APC, with Prognostic Implications in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer research and treatment, 10.4143/crt.2023.415. Advance online publication. https://doi.org/10.4143/crt.2023.415
允英醫(yī)療以長(zhǎng)三角區(qū)域?yàn)橹行模椛淙袊?guó)，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測(cè)、基因甲基化檢測(cè)、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測(cè)、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實(shí)驗(yàn)室。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國(guó)家衛(wèi)健委臨檢中心、國(guó)家病理質(zhì)控中心、美國(guó)病理學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評(píng)。檢驗(yàn)?zāi)芰Λ@得了美國(guó)病理學(xué)會(huì)PT認(rèn)證，部分試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊(cè)批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國(guó)際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計(jì)為近三十萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測(cè)服務(wù)，為國(guó)內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時(shí)允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅(jiān)守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。
