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【允英學(xué)術(shù)】匠心獨運(yùn)|允英攜手上海瑞金醫(yī)院探索血液PD-L1表達(dá)預(yù)測胃腸癌免疫療效新思路

發(fā)布時間： 2022-12-7 9:48:38

分子伴隨診斷是臨床預(yù)測患者響應(yīng)免疫藥物幾率的核心環(huán)節(jié)，其中，基于腫瘤組織細(xì)胞的程序性死亡配體-1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表達(dá)水平，是目前評估免疫治療獲益性最常見與最成熟的手段。不幸的是，部分晚期患者不滿足手術(shù)或穿刺指征導(dǎo)致無法獲取腫瘤組織樣本，因此亟需開發(fā)依托于液體活檢技術(shù)的免疫用藥指導(dǎo)方案。
近日，允英醫(yī)療攜手上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，借助于允英自主研發(fā)的采血管產(chǎn)品和RNAplus?高效RNA提取技術(shù)、允英Alldetect? qPCR檢測平臺以及IHC檢測平臺，對比了PD-L1在胃腸癌患者血漿樣本與腫瘤組織樣本間的表達(dá)關(guān)聯(lián)性，提出血漿PD-L1表達(dá)可能是胃癌患者響應(yīng)帕博利珠單抗（Pembrolizumab，可瑞達(dá)）治療的重要預(yù)測指標(biāo)。相關(guān)成果以論文“Assessment of PD-L1 mRNA expression in gastrointestinal tumors and the response to immunotherapy”發(fā)表于SCI雜志FrontiersinOncology(IF=5.738，DOI:10.3389/fonc.2022.926746)，通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科王明亮主任，允英醫(yī)療CEO張道允博士及研發(fā)總監(jiān)鞏子英博士擔(dān)任共同通訊作者。

為了探索基于血液樣本檢測PD-L1的液體活檢方案是否可行，本研究首先在TCGA（The Cancer Genome Atlas）公共數(shù)據(jù)庫中調(diào)查了胃癌（stomach adenocarcinoma，STAD）、結(jié)腸癌（colon adenocarcinoma，COAD）以及直腸癌（rectum adenocarcinoma，READ）患者腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平與患者特征間的相關(guān)性。結(jié)果表明，PD-L1在胃腸道腫瘤組織中的表達(dá)水平不受患者的年齡、性別等因素影響。此外，盡管PD-L1表達(dá)水平與結(jié)腸癌患者腫瘤分期、直腸癌患者一線治療預(yù)后存在顯著相關(guān)性（p < 0.05），但總體上并未發(fā)現(xiàn)不同PD-L1表達(dá)水平的胃腸癌患者間存在統(tǒng)計學(xué)顯著的生存期差異，提示胃腸癌患者總生存時間與患者PD-L1表達(dá)間不具有相關(guān)性，初步明確了不同患者間基線差異不會干擾PD-L1表達(dá)定量結(jié)果。

研究隊列由52名胃腸癌患者組成，對入組人員使用允英采血管采集10 mL血液樣本，同時還提供其配對腫瘤組織樣本作為對照?；颊哧犃邪凑詹煌愋头譃槲赴?3人，44.2%）、結(jié)腸癌（19人，36.5%）與直腸癌（10人，19.2%），依托允英IHC檢測平臺完成各類型組織樣本中PD-L1表達(dá)水平檢測，并以1%作為cut-off閾值將患者細(xì)分為PD-L1 IHC陰性與陽性隊列。值得注意的是，無論胃癌，結(jié)腸癌還是直腸癌，PD-L1 IHC表達(dá)檢測或qPCR檢測結(jié)果均與組織樣本中腫瘤細(xì)胞含量無顯著相關(guān)性，排除了分析中由樣本腫瘤細(xì)胞數(shù)量差異造成的潛在干擾因素。

隨后，本研究對比了不同方法檢測PD-L1表達(dá)水平的一致性。結(jié)果提示，經(jīng)組織IHC評估的陽性組胃腸癌患者中，采取qPCR定量法獲得的PD-L1表達(dá)水平也相對較高，盡管這一趨勢并未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。有趣的是，在進(jìn)一步對比了依托于qPCR平臺所分別獲取的血液與組織樣本中PD-L1表達(dá)定量結(jié)果后，我們發(fā)現(xiàn)，僅有胃癌患者隊列表現(xiàn)出弱線性相關(guān)（p < 0.05）性，腸癌隊列則無論結(jié)腸癌還是直腸癌不同樣本中檢測的一致性均較差，提示血液PD-L1可能是一個獨立的評價指標(biāo)。

為了驗證血液PD-L1表達(dá)水平的臨床意義與預(yù)測價值，本研究再次前瞻性招募了15例胃癌患者，所有患者治療前均按照上述實驗設(shè)計流程提供10 mL血液樣本并檢測了PD-L1表達(dá)狀況，然后接受了標(biāo)準(zhǔn)帕博利珠單抗（Pembrolizumab，可瑞達(dá)）治療。三個療程后，依據(jù)患者疾病進(jìn)展?fàn)顩r評估了患者對免疫治療藥物PD-1抑制劑的響應(yīng)率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于預(yù)后差組（疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展），預(yù)后好組（疾病部分緩解）胃癌患者在接受治療前血中PD-L1表達(dá)水平明顯高于前者，差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（p < 0.05）。此外，這15名患者的ROC曲線數(shù)據(jù)顯示，基于血液PD-L1表達(dá)水平預(yù)測的胃癌患者響應(yīng)免疫治療幾率，其特異性與敏感性分別能夠達(dá)到75%和85.7%。

綜上，本研究報告了一種潛在新型診斷策略，可用于快速評估胃癌患者免疫治療獲益性，具有明顯的臨床益處。該研究成果再次證明了允英作為國內(nèi)液體活檢技術(shù)領(lǐng)航企業(yè)之一，長期打磨并開發(fā)的血液PD-L1檢測產(chǎn)品能夠快速為腫瘤患者的分層管理與個性化治療決策提供輔助參考，尤其對于無法獲取組織樣本的患者臨床用藥指導(dǎo)頗有助益。

● 允英PD-L1血液檢測 ●

并不是所有腫瘤患者都能取到組織進(jìn)行PD-L1-IHC檢測，同時組織PD-L1檢測也無法實現(xiàn)PD-L1的實時檢測。根據(jù)國內(nèi)外研究顯示，血液PD-L1可能是一種潛在的優(yōu)秀生物標(biāo)記物！作為液體活檢的領(lǐng)航者，允英醫(yī)療投入了大量精力和時間，研發(fā)、驗證血液PD-L1表達(dá)檢測技術(shù)：通過提取外泌體及血小板中的RNA，采用允英自主研發(fā)核心技術(shù)Alldetect?技術(shù)檢測PD-L1表達(dá)水平。經(jīng)過不斷技術(shù)優(yōu)化，截止2022年12月，以臨床研究的方式，已累計檢測萬例血液樣本的PD-L1表達(dá)。

允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實驗室。

允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會PT認(rèn)證、國際ISO13485認(rèn)證，部分試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證。目前允英已累計為二十余萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。